出版社内容情報
《内容》 序 周知のごとく癌による死亡はわが国でも死亡原因の第1位であり，癌の治療の早急な進展が待たれている所以である.にもかかわらず癌治療の臨床にブレイクスルーはないままである.一体全体，癌細胞と正常細胞の違いは何なのであろうか?それらを分子の言葉で理解し，そしてそれらをうまく利用して癌の治療に役立てられないのだろうか?この最も単純な設問の解答には癌生物学の基礎的な，地道な研究が何よりも大切であることはだれしも認めるところである. 一方，今日癌の生物学が対象とする領域は生物学のそれと同一であり，そのスコープはあまりにも広い.進歩の急速なこれらの各分野を一人の人間の努力ですべてカバーするのはそもそも無理である.癌の治療の観点からみれば，そこには生物学を越えたさまざまな科学の関与も必要とされてきている.したがって癌の研究者は自分たちの研究が癌の生物学や癌治療のベクトルのなかでどこに位置するのかを常に認識している必要がある. 本書は以上のような観点から企画された.多少の歴史的事項をまじえ各々の領域の骨格を明確にし最新のホットな知見も存分に網羅されている.したがって自分の研究領域外の部分の研究の進展と展望も理解しやすいと思われる.本書が癌，あるいはその生物学の研究に毎日汗水を流されている諸氏に多少なりとも参考になれば幸せである. 最後に，お忙しいなか執筆に快くご協力いただいた各先生には心より感謝申し上げる.出版が当方の都合で随分と遅れたことをこの紙上でお詫びしたい. 1996年5月 佐藤昇志 菊地浩吉 《目次》 目次 I 序論 腫瘍生物学，腫瘍病理学の基礎的事項 〈佐藤昇志，菊地浩吉〉 A.腫瘍の概念 2 1.脱統御性 2 2.脱分化性 3 B.腫瘍形質の発現 3 1.in vivoでの特徴 3 a.浸潤-連続性の増殖進展 3 b.転移-不連続性進展 3 c.再発 4 2.in vitroでの特徴 5 C.遺伝子の病気としての腫瘍 8 1.背景 8 2.癌遺伝子の発見 8 3.癌抑制遺伝子の単離 8 4.DNA修復機構異常と腫瘍化 9 5.多臓器重複癌，癌の遺伝性 9 6.腫瘍化の他段階機構 10 7.腫瘍化に関する遺伝子産物とその細胞生物学的機能 10 8.腫瘍と老化 13 D.腫瘍治療への展望 13 E.本書でのねらい 14 II 細胞癌化の分子機構 1.細胞癌化機構の今日的コンセプト 〈山下利春，藤永恵〉16 A.癌研究の歴史と概念の変遷 16 B.遺伝子病としての癌 19 1.細胞癌化過程における単数および複数遺伝子変化 19 2.遺伝子変化の腫瘍特異性 21 3.細胞周期と細胞不死化 21 4.イニシエーションとプロモーション，良性腫瘍と悪性腫瘍 23 C.ウイルスによる細胞癌化機構 24 1.癌遺伝子をもつレトロウイルス 24 2.癌遺伝子をもたないレトロウイルス 25 3.DNA型実験腫瘍ウイルス 25 D.ヒト癌ウイルス 27 1.HTLV-1 27 2.EBV 28 3.HPV 29 4.HBVとHCV 29 E.今後の展望 31 2.癌遺伝子の機能と癌化機構 〈葛巻暹〉36 A.癌遺伝子の起源と定義 36 B.癌遺伝子の種類と癌化機構 37 1.細胞増殖因子をコードする遺伝子 38 a.sis 38 b.hst-1とint-2 39 2.細胞増殖因子レセプターをコードする遺伝子 39 a.erbB-1 39 b.neu， erbB-2 39 c.その他 40 3.細胞増殖情報伝達因子をコードする遺伝子 41 a.非レセプターチロシンキナーゼ型遺伝子群 41 □1 srcファミリー 41 □2 abl 41 b.GTP結合蛋白質をコードする遺伝子群 42 □1 ヘテロトリマーG蛋白質をコードする遺伝子 42 □2 モノマーG蛋白質をコードする遺伝子 43 c.セリン／スレオニンキナーゼ型遺伝子群 45 □1 raf 45 □2 その他 45 d.bcl-2 45 4.核蛋白質をコードする遺伝子 45 a.myc 46 b.myb 46 c.fosとjun 47 d.その他 47 3.癌抑制遺伝子 〈泉秀樹，秋山徹〉51 A.癌抑制遺伝子の概念 51 B.癌抑制遺伝子の発見 2つの研究の流れから 52 1.細胞融合 53 2.遺伝性腫瘍 53 C.ポジショナルクローニング 失われた遺伝子を求めて 54 D.癌抑制遺伝子とその機能 55 1.RB遺伝子 56 2.p53 56 3.WT1遺伝子 57 4.NF1遺伝子，NF2遺伝子 58 5.DCC，APC遺伝子 58 6.VHL遺伝子 59 7.P16／MTS1／INK4a／CDKN2 59 8.BRCA1，BRCA2遺伝子 59 9.DPC4遺伝子 60 10.その他の原因遺伝子 60 E.癌抑制遺伝子単離のためのユニークなアプローチ 60 F.多段階発癌 62 4.癌抑制遺伝子の細胞生物学的機能 〈畠山昌則〉65 A.レチノブラストーマ(RB)遺伝子 65 1.pRB-DNA腫瘍ウイルス癌蛋白相互作用 66 2.pRBの標的分子 67 3.pRBの機能制御機構 69 4.pRB関連分子群 70 5.pRBと発癌 71 6.RB遺伝子研究の今後 71 B.p53遺伝子 72 1.p53の分子機構 72 2.ヒト癌とp53変異 73 3.p53と遺伝子転写制御 73 4.p53の標的分子 74 5.p53の生理機能 75 6.p53研究の今後の展開 76 C.WT1遺伝子 76 1.WT1遺伝子産物の構造と機能 77 2.WT1の機能 77 3.WT1の今後の展開 78 D.大腸癌発症に関与する癌抑制遺伝子 78 1.APC 78 2.DCC 79 3.遺伝性非ポリープ性大腸癌(HNPCC)遺伝子 79 E.NF1遺伝子 80 F.NF2遺伝子 81 G.VON HIPPEL-LINDAU癌抑制遺伝子 81 5.癌遺伝子，癌抑制遺伝子と多段階発癌 〈佐藤孝明〉87 A.癌遺伝子の機能的分類 87 B.RFLPマーカーの臨床的意義 88 1.RFLPマーカーとはなにか 88 2.RFLPマーカーを用いて何ができるか 89 C.癌の悪性化と遺伝子異常の蓄積 89 1.家族性大腸ポリポーシスの原因遺伝子の解明と大腸癌発生のメカニズム 91 2.多内分泌腫瘍症(MEN IIA， IIB)の原因遺伝子(ret oncogene)の単離同定 91 3.乳癌の発生・進展に関与する癌遺伝子・癌抑制遺伝子 93 6.癌化と染色体異常 〈金子安比古〉98 A.染色体命名の概要 98 B.染色体欠失と抑制遺伝子の劣性変異 99 1.網膜芽腫 100 2.WILMS腫瘍 101 3.神経線維症II型(NF2)と髄膜腫および神経鞘腫 102 C.染色体転座と遺伝子の結合 102 1.BURKITTリンパ腫と8q24転座 103 2.T-ALLと14q11転座，7q35転座 105 3.慢性骨髄性白血病(CML)，急性リンパ性白血病(ALL)とPh転座 106 4.急性前骨髄性白血病(APL)と15;17転座 106 5.急性骨髄性白血病(AML)にみられる8;21転座と16逆位 107 6.11q23転座型白血病とMLL遺伝子 108 7.軟部組織肉腫にみられる染色体転座 109 8.キメラ遺伝子による発生することが証明された腫瘍 110 D.Homogeneously staining region (hsr)／double minutes (dms)と遺伝子増幅 111 E.多倍体などによる染色体の数的増加 112 7.細胞周期の異常と癌化 〈本倉徹〉115 A.細胞周期制御機構 115 B.サイクリン遺伝子と腫瘍 116 1.サイクリンA遺伝子 116 2.サイクリンD1／PRAD1／BCL-1遺伝子 117 a.副甲状腺腫瘍 117 b.Bリンパ球系悪性腫瘍 117 c.乳癌および頭頸部扁平上皮癌 118 C.癌遺伝子，癌抑制遺伝子の細胞周期上の作用点 119 1.RAS遺伝子ファミリー 119 2.MYC遺伝子ファミリー 119 3.M期と癌遺伝子 119 4.遺伝子の安定性とP53癌抑制遺伝子 120 8.細胞不死化とアポトーシスの分子機構 〈松浦晃洋，高山晋一，菊地浩吉〉122 A.細胞の不死化と癌化 122 B.細胞死のいくつかの形 125 1.ネクローシス(壊死) 126 2.アポトーシス apoptosis 126 3.プログラム細胞死 126 C.細胞死と不死化の分子制御 127 1.アポトーシスの誘導物質 128 2.アポトーシスを調節する遺伝子 129 a.bcl-2 129 □1 bcl-2の構造と発現 130 □2 bcl-2の機能 131 □3 癌化とbcl-2 131 b.bcl-2関連分子 131 □1 Bax 133 □2 bcl-x 134 c.p53 135 d.myc 136 e.Fas抗原 137 D.細胞死遺伝子 138 ced-3 140 E.アポトーシスの最終経路 141 1.酸化ストレス仮説 141 2.プロテアーゼ仮説 144 III 細胞癌化の促進機構と癌細胞の生物学的特性 1.細胞内情報伝達系と細胞増殖の制御機構 〈鳥越俊彦〉150 A.歴史的背景 150 B.増殖シグナル伝達と蛋白質リン酸化 151 C.細胞増殖刺激の受容体 152 1.受容体複合体の一般構造 152 2.チロキシンキナーゼ型受容体 153 3.リンホカイン受容体 154 4.三量体G蛋白質結合型受容体 154 D.非受容体型シグナル伝達蛋白質 155 1.一般構造と種類 155 2.非受容体型チロシンキナーゼ 157 3.セリン／スレオニンキナーゼ 158 4.低分子量G蛋白質 160 5.アダプター蛋白質とドッキング蛋白質 161 6.リン脂質代謝酵素 162 7.蛋白質フォスファターゼ 163 E.増殖因子のシグナル伝達機構 164 1.受容体におけるシグナルの分岐 164 2.細胞増殖に必要なシグナルの協調 165 3.シグナルの共通性と特異性 166 2.サイトカイン，増殖因子 細胞の増殖・癌化に強く関連するサイトカインの種類とその作用機構 〈加藤淳二，瀧本理修，新津洋司郎〉170 A.細胞増殖に関連するサイトカインと生理作用 170 B.細胞の癌化に関与するサイトカイン 175 C.癌細胞の増殖に関与するサイトカインのオートクリン・パラクリン機構 176 1.オートクリン機構 176 2.パラクリン機構 177 3.癌細胞の糖鎖抗原 〈神奈木玲児〉183 A.癌細胞の糖鎖抗原とモノクローナル抗体 183 B.1型基幹グループの糖鎖抗原 184 1.2→3シアリルLea抗原 184 2.2→3シアリルLec(2→3シアリルLc4)抗原 186 3.2→6シアリルLea抗原 187 C.2型基幹グループに属する糖鎖抗原 188 1.シアリルSSEA-1(シアリルLeX系)抗原 188 2.LeX，LeY抗原 189 3.I抗原，シアリルI抗原 189 D.1型・2型基幹の糖鎖抗原と胚の器官発生 190 1.2型基幹の糖鎖抗原と肺の形態形成 190 2.1型基幹の糖鎖抗原と膵の形態形成 190 3.1型・2型基幹の糖鎖抗原の胎児における出現パターンの全体的傾向 192 E.1型・2型基幹グループの糖鎖抗原と癌免疫 194 F.母核グループの糖鎖抗原 195 1.シアリルTn抗原 195 2.THOMSEN-FRIEDENREICH抗原(T抗原)およびTn抗原 196 G.T細胞が誘導できる母核グループの糖鎖抗原：糖鎖ワクチの利用 196 H.コア分子に関連した抗原 197 1.CA125(漿膜関連抗原)グループ 197 2.MUC1抗原グループ 197 I.糖鎖によって影響されるコア蛋白質分子上のT細胞エピトープ 198 4.癌化と糖転移酵素 〈成松久〉204 A.糖転移酵素の分類と特徴 204 B.癌患者血清中の糖転移酵素 206 C.ガラクトース転移酵素;GalT 206 D.フコース転移酵素(Fuc-T) 208 E.α1-3 Fuc-T 209 F.sLeAとsLexを合成する糖転移酵素群 211 G.癌患者血清におけるα1-3 Fuc-T活性の上昇 213 H.シアル酸転移酵素(ST) 214 I.N-アセチルグルコサミン転移酵素(Gn-T) 214 J.まとめと今後の展開 215 5.脂質，糖脂質の発現異常 〈賀佐伸省〉220 A.脂質の発現異常 220 B.糖脂質の発現異常 222 1.糖脂質の脂質部分の異常 222 2.糖脂質の糖鎖部分の異常 224 a.グロボ系糖脂質(Gb系) 227 b.ラクト系糖脂質(Lc系) 228 c.ネオラクト系糖脂質(nLc系) 228 d.ガングリ系糖脂質 229 e.スルファチド 230 IV 癌細胞の生体における浸潤・転移機構 1.癌細胞の浸潤・転移機構 概説 〈浜田淳一，武市紀年〉238 A.転移成立のプロセス 238 B.癌細胞の原発巣からの遊離 239 C.血管内進入 241 D.血管内移動 247 E.標的臓器の血管内皮への着床 247 F.血管外脱出と増殖 248 2.細胞接着因子と浸潤・転移 〈川口哲，上出利光〉255 A.細胞外マトリックス 255 1.フィブロネクチン 255 2.コラーゲン 257 3.ラミニン 257 4.ビトロネクチン 258 5.プロテオグリカン 258 B.接着分子ファミリー 259 1.インテグリン 259 2.カドヘリン 259 3.免疫グロブリン 259 4.セレクチン 259 5.CD44 (H-CAM， Hermes antigen， ECMR III) 260 C.血行性転移過程における接着因子の役割 260 1.原発巣からの離脱 260 2.血管内への進入 261 3.標的臓器への移動 262 4.血管内皮細胞への接着 262 5.浸潤 263 6.増殖 264 3.腫瘍血管新生と癌の浸潤・転移 〈開祐司〉270 A.序論 270 B.血管新生の機序とその評価 271 C.血管新生促進因子 273 D.血管新生阻害因子と抗腫瘍効果 277 4.癌の細胞骨格 〈森道夫，榎本克彦，池田健〉283 A.細胞骨格の分類，構造 283 1.アクチン-マイクロフィラメント系 283 2.中間径フィラメント系 284 3.チューブリン-微小管系 287 B.癌細胞における細胞骨格蛋白 287 1.癌細胞のアクチン，アクチンフィラメント 287 2.癌細胞のアクチン結合蛋白，細胞膜の裏打ち蛋白 288 3.癌細胞の中間径フィラメント 291 4.癌細胞の微小管 292 5.臓器選択的転移の分子機構 〈矢守隆夫〉301 A.臓器選択的転移と接着因子 302 1.臓器選択的接着現象 302 2.血管内皮細胞と腫瘍細胞の接着に関与する分子 303 3.リンパ球ホーミングレセプターと転移 305 B.臓器選択的転移と増殖因子 305 1.臓器由来増殖因子 306 2.血中の増殖因子 310 3.オートクリン増殖因子 311 V 生体による癌細胞制御 1.細胞癌化と腫瘍拒絶抗原の発現 〈佐藤昇志〉316 A.細胞癌化機構と腫瘍抗原 316 1.癌遺伝子活性化 317 2.癌抑制遺伝子の異常 318 3.DNAミスマッチ修復異常 319 B.癌抗原処理機構 細胞内の変異分子認識処理機構 320 C.CD8＋CTLにより認識される癌遺伝子，癌抑制遺伝子産物 321 D.癌化とnatural antigenic peptide 322 E.癌化と内因性腫瘍抗原発現 322 1.hsp 323 2.ムチン抗原 324 F.腫瘍免疫応答とトレランス 325 2.腫瘍免疫における特異的T細胞応答 ヒト自家癌拒絶機構 〈上田大輔，佐藤昇志〉328 A.T細胞レセプター(TCR) 328 1.TCR分子の構造 329 2.TCRの遺伝子 330 3.TCRの機能 330 4.CD3，CD4，CD8分子 330 B.主要組織適合遺伝子複合体(MHC) 331 1.MHC分子の構造 331 a.MHCクラスI分子 331 b.MHCクラスII分子 332 2.MHC分子の遺伝子 332 3.MHC分子の機能 333 C.抗原ペプチド：その処理と提示 333 1.内因性抗原の提示 334 2.外因製抗原の提示 335 D.ウイルス感染とCTLs:腫瘍特異 的 T細胞応答のモデル 335 1.ウイ ルス抗原の処理と提示 335 2.抗原提示能に影響を与える物質 335 3.抗原ペプチドの解析 336 E.癌に対するT細胞の特異的免疫応答：特にヒト自家癌特異的拒絶 337 1.細胞免疫学的証明 338 2.CTLのクロナリティの証明 患者末梢血中での存在 341 3.癌抗原：腫瘍特異的CTLsエピトープへのアプローチ 342 F.まとめ 腫瘍特異的immuno-gene therapyへの展望 344 3.NK細胞の標的細胞認識機構 〈田村保明，佐藤昇志〉348 A.NK細胞，LAK細胞とは 348 B.標的細胞障害機構 349 1.NK細胞レセプター(NKTSR) 349 a.NK， LAK細胞関連レクチン様ドメインをもつC型膜蛋白 350 b.p150 350 c.function-associated molecule (FAM) 351 2.NK細胞標的分子(NKTS) 351 a.p42 351 b.mAb 36 defined antigen 351 3.細胞癌化とNKTSの発現 352 a.細胞癌化によるNK感受性の発現 352 b.Transformation-associated antigens (TAAs)としてのNKTS 352 C.NK， LAK細胞障害における接着分子の関与 354 1.LFA-1／ICAM-1， -2， -3システム 354 2.CD2／LFA-3システム 355 3.細胞外マトリックス(ECM)レセプター／ECMシステム 355 D.NK感受性を負に制御する分子，NKNTSとしてのMHCクラスI分子とレセプター 356 1.NK細胞による標的細胞認識とMHCクラスI分子 357 a.effector inhibition model 357 b.target interference model 357 2.MHCクラスI分子の構造および結合ペプチドがNK感受性に与える効果 358 3.NK細胞によるアロ抗原認識機構とNK細胞活性の抑制 359 a.ヒトNKNTSR分子p58によるMHCクラスI認識 359 b.マウスNKNTSR Ly-49分子によるMHCクラスI認識 360 4.MHCクラスIによるNK抵抗性の付与メカニズム 360 5.MHCクラスI分子以外のNKNTS 360 6.NK感受性，抵抗性を規定する標的細胞上の表面分子のダイナミックな変化 細胞の癌化とNK感受性 362 4.抗腫瘍性サイトカイン 〈渡辺直樹〉367 A.抗腫瘍性サイトカインの種類と作用点 368 □1 腫瘍細胞あるいは腫瘍血管に対し直接作用を示すもの 368 □2 宿主の免疫能を介して間接的に抗腫瘍効果を示すもの 371 □3 主に免疫エフェクター細胞の増殖を担うもの 371 B.サイトカインの重複性，多様性と受容体 371 1.重複性と受容体 372 2.多様性と受容体 372 C.代表的な抗腫瘍性サイトカイン 373 1.TNF (tumor necrosis factor)とLT (lymphotoxin) 373 a.腫瘍細胞に対する直接作用 373 □1 腫瘍細胞障害作用 374 □2 TNF／LTの細胞障害性を規定する因子 374 □3 増殖抑制作用 376 □4 腫瘍細胞の分化誘導作用 376 b.腫瘍血管障害作用 376 c.抗腫瘍免疫能の賦活作用 376 2.Interleukin-1 (IL-1) 377 3.Interferons (IFNs) 377 a.腫瘍細胞に対する直接作用 378 b.抗腫瘍免疫能の賦活作用 379 □1 抗腫瘍エフェクター細胞の活性化 379 □2 細胞表面抗原の発現増強 379 □3 他のサイトカイン産生の増強 380 □4 抗体産生の増強 380 c.腫瘍血管新生の阻害作用 381 4.Interleukin-2 (IL-2) 381 VI 癌細胞増殖＝「E進展の人工的制御 1.癌遺伝子機能抑制物質 現状と展望 〈上原至雅〉388 A.チロシンキナーゼ癌遺伝子機能抑制物質 388 B.ras癌遺伝子機能抑制物質 394 2.細胞周期と細胞内シグナル伝達の阻害剤 〈長田裕之〉401 A.細胞周期とは 401 B.抗癌剤の作用点 402 C.G1／G2期の重要性 404 D.G1／G2期の阻害剤 405 3.癌の遺伝子治療 アンチセンス オリゴヌクレオチド法による治療 〈神部真理子〉414 A.癌に対する遺伝子治療 415 1.問題点 415 2.方法 415 B.免疫反応を利用する間接的遺伝子治療 415 1.免疫担当細胞への遺伝子導入 415 2.癌細胞への遺伝子導入 416 C.アンチセンス オリゴヌクレオチド法 416 1.アンチセンス オリゴヌクレオチドの作用点 416 a.アンチセンスRNAの作用点 417 b.アンチセンスDNAの作用点 418 2.アンチセンス オリゴヌクレオチド法の問題点 418 a.どこを標的とするか 419 b.酵素によるアンチセンス オリゴヌクレオチドの破壊を如何に防ぐか 419 c.標的細胞に効果的に導入できるか 419 3.問題点の克服 419 a.標的塩基配列の決定 419 b.酵素による破壊に対する抵抗性の導入 420 c.標的細胞への効果的な導入法 421 4.アンチセンス オリゴヌクレオチド法の新しい戦略 422 a.リボザイム 422 b.PNA 424 D.将来への展望 424 4.細胞接着の制御による癌転移の抑制 〈済木育夫〉428 A.癌転移に関与する接着分子 428 B.癌転移・浸潤の抑制のための戦略 433 C.細胞接着制御による癌転移阻止の試み 434 5.宿主抗腫瘍免疫応答の人工的増強 〈細川真澄男〉444 A.BRMの概念 444 B.BRMの種類と特性 445 1.癌細胞ワクチン 445 2.細菌製剤 446 3.植物抽出物 446 4.低分子免疫賦活剤 447 5.サイトカイン 447 6.抗腫瘍モノクローナル抗体 448 7.抗腫瘍エフェクター 448 C.抗腫瘍免疫応答増強の実際 449 D.抗腫瘍免疫応答増強の問題点 452 6.癌免疫療法における分子生物学の応用 〈高後裕〉457 A.外来遺伝子導入法 457 1.物理的方法 457 a.マイクロインジェクション法 458 b.リン酸カルシウム共沈法 458 c.リポソーム法 458 2.生物学的方法 459 a.レトロウイルスベクターを用いる方法 459 b.アデノウイルス ベクター 460 c.アデノ随伴ウイルス(adeno-associated virus， AAV)法 460 d.ヘルペスウイルス ベクター法 460 e.その他 460 B.遺伝子癌免疫療法 461 1.遺伝子マーキング 462 2.遺伝子癌免疫治療 462 a.エフェクター細胞への遺伝子導入 463 b.癌細胞への遺伝子導入 464 C.ヒトに対する癌免疫遺伝子治療の現状 466 7.癌細胞の薬剤抵抗性の分子機構とその克服 〈内藤幹彦，鶴尾隆〉468 A.薬剤抵抗性の分子機構 468 B.多剤耐性の分子機構 470 1.P糖蛋白の構造と分子機能 470 2.P糖蛋白の生理機能 472 C.多剤耐性の克服 473 1.P糖蛋白を標的とした多剤耐性克服の分子機序 473 2.臨床ノおける薬剤耐性克服 475 索引 480 0 0 0
